심장탓 뇌색전증을 제외한 허혈 뇌졸중이나 일과성 허혈발작의 재발을 막기 위한 효과적인 방법으로, 기전이 서로 다른 항혈소판제의 복합 투여가 시도되어왔다. 이 중 아스피린(aspirin)과 디피리다몰(dipyridamole)의 복합 사용은 허혈 뇌졸중과 일과성 허혈발작의 재발 위험을 유의하게 감소시켰으나,클로피도그렐(clopidogrel)과 아스피린의 복합 사용은 심장 질환과 동반된 일부 뇌졸중 외에는 실망스러운 결과를 보여줬다. 그러나, 보다 효과적인 재발 방지 및 항혈소판제의 단독 사용 중 발생하는 뇌졸중을 막기 위한 항혈소판제의 복합 사용에 관한 연구는 계속되고 있다.

근거

6,602명의 허혈뇌 졸중이나 일과성 허혈발작 환자를 대상으로 하여 시행된 ESPS-2(The European Stroke Prevention Study-2)¹ 연구에서 아스피린(하루50mg)과 서방형 디피리다몰(하루400mg)을 복합투여시 아스피린이나 디피리다몰을 단독 사용한 경우에 비하여 뇌졸중 재발이 각각 23%, 25% 감소하는 것이 보고되었다. 또한, 2006년 ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial) study 결과,² 다양한 용량의 아스피린(하루 30-325mg)과 디피리다몰(200mg 하루2회)을 복합 사용시 아스피린을 단독으로 사용한 것에 비해 우수한 효과를 보이는 것이 알려졌다.

한편 클로피도그렐과 아스피린 복합 사용에 대한 임상시험^3,4의 경우 기대에 미치지 못하는 결과가 보고 되었으며, 일부 심장질환이 동반된 경우에만 유의한 효과가 있는 것으로 나타났다.⁵ 7,599명의 환자들을 대상으로 시행된 MATCH(The Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With TIA or Stroke) 연구에서 클로피도그렐(하루75mg) - 아스피린(하루75mg)을 복합사용한 경우, 클로피도그렐(하루 75mg) 단독 사용에 비하여 재발 방지에 있어 유의한 효과 없이 출혈부작용이 의미 있게 증가하는 결과가 보고되었다. 또한 아스피린 단독 사용과 클로피도그렐-아스피린 복합 사용을 비교한 CHARISMA (Clpirogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabliliztion,Mangement and Avoidance) 연구에서도 복합사용의 우월한 효과는 없는 것으로 보고되었다.

최근 시행된 여러임상연구들에서는 실로스타졸과 아스피린의 복합 처방이 안전하며 관상동맥스텐트 삽입술 후의 혈관 재협착이나^6,7 유증상 두개내동맥 협착의 진행을 예방하는 효과8가 있는 것으로 보고되었다.

1. Aspirin (50 to 325mg/d), the combination of aspirin and extended release dipyridamole, and clopidogrel are all acceptable options for initial therapy (ASA, EUSI, RCP, SIGN: LOE Ia, GOR A).

2. The combination of aspirin and extended-release dipyridamole is suggested instead of aspirin alone (ASA, RCP: LOE Ia, GOR A).

3. The addition of aspirin to clopidogrel increases the risk of hemorrhage and is not routinely recommended for ischemic stroke or TIA patients (ASA: LOE Ia, GOR A).

4. Patients with TIA or ischemic stroke and unstable angina or non-Q-wave MI should be treated with a combination of clopidogrel 75mg and aspirin 75mg (EUSI: LOE III, GOR B).

1. 심장탓 뇌색전증을 제외한 허혈뇌졸중이나 일과성 허혈발작의 재발을 막기 위해아스피린과 서방형 디피리다몰의 복합투여는 아스피린 단독투여에 비해 효과적일 수 있다. (근거수준Ia, 권고수준A)

2. 뇌졸중의 이차예방을 위해서 클로피도그렐과 아스피린의 복합투여는 관상동맥질환(unstable angina, non Q-wave MI)을 동반한 일부 환자에게는 효과적일 수 있으나, 두개내 출혈의 위험성이 있으므로 이를 고려하여 사용하여야 한다. (근거수준Ia, 권고수준A)

3. 실로스타졸은 유증상 두개강내 동맥협착 환자에게 고려될 수 있다. (근거수준III, 권고수준B)

1. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European stroke prevention study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143:1-13.

2. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): Randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1665- 1673.

3. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:331-337.

4. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717.

5. Bhatt DL, Kapadia SR, Yadav JS, Topol EJ. Update on clinical trials of antiplatelet therapy for cerebrovascular diseases.Cerebrovasc Dis. 2000;10 Suppl 5:34-40.

6. Park SW, Lee CW, Kim HS, Lee NH, Nah DY, Hong MK, Kim JJ, Park SJ. Effects of cilostazol on angiographic restenosis after coronary stent placement. Am J Cardiol. 2000;86:499-503.

7. Douglas JS, Jr., Holmes DR, Jr., Kereiakes DJ, Grines CL, Block E, Ghazzal ZM, Morris DC, Liberman H, Parker K, Jurkovitz C, Murrah N, Foster J, Hyde P, Mancini GB, Weintraub WS. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation. 2005;112:2826-2832.

8. Kwon SU, Cho YJ, Koo JS, Bae HJ, Lee YS, Hong KS, Lee JH, Kim JS. Cilostazol prevents the progression of the symptomatic intracranial arterial stenosis: The multicenter double-blind placebocontrolled trial of cilostazol in symptomatic intracranial arterial stenosis. Stroke. 2005;36:782-786.