항응고제는 허혈성 뇌졸중의 예방치료를 위해 널리쓰이는 약이지만 급성기 환자의 치료에 대한 유용성에서는 논란이 많다. 항응고제의 종류, 투입 시기 및 방법, 적정 용량, 치료의 지속기간등에 대해 아직 의견이 정립되지 않은 상태이나 현재까지의 대규모 대조군 연구의 결과에서 항응고제는 급성기 허혈성 뇌졸중의 치료제로서 근거가 부족한 상태이다.

근거

헤파린을 급성기에 적용한 대규모 임상시험인 International Stroke Trial(IST)에서 중등량 정도의 헤파린(heparin) 투여군(12,500단위 피하 주입, 1일2회, 2주간 투여), 소량 헤파린 투여군(5,000단위), 헤파린 비투여 군으로 나누어 2주 후와 6개월 후에 사망, 뇌졸중 재발, 기능 예후, 출혈 합병증을 조사한 결과, 헤파린의 유효성은 입증되지 못하였다. 또한 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 헤파린 혹은 저분자량 헤파린/헤파리노이드(heparinoid)의 사용은 출혈의 합병증을 증가시켰다.¹ 이런 약제들은 뇌경색 부위의 출혈성 변이를 조장하며 특히 뇌경색이 심한 환자에서 두드러진 경향을 보였다. 혈전 용해제보다는 출혈의 합병증은 적다고 보고되나 치료의 득실을 고려했을 때 급성기에 항응고제 사용은 신중하게 고려하여야한다.

IST 연구에서 심장탓 색전증 원인의 대부분을 차지하는 비판막성 심방세동 사례(비헤파린투여군)의 급성기 14일 이내의 재발율이 4.9%로 낮았다. 따라서 비판막성 심방세동에 의한 뇌경색에서 항응고제를 급성기부터 바로 시작해야 하는지에 대한 부정적인 의견이 있다.

3시간 이내 재조합 조직 플라스미노겐 활성제를 사용한 NINDS 임상시험에서 재조합 조직 플라스미노겐활성제 주입 후 24시간 이내 항응고제의 사용은 금지하고 있으나² 이 부분에 대한 임상시험이나 메타분석은 이루어 지지않았다.

저분자 헤파린에 대해서는 나드로파린(nadroparin)이 발병후 48시간 이내의 뇌경색환자에게 유효하다는 보고가 있었는데³ 대규모 시험에서는 그 유효성을 확인할 수 없었다. 미국에서 행해진 발병24시간 이내의 뇌경색을 대상으로 한 헤파리노이드 ORG 10172(다나파로이드[danaparoid]) 7일간 정주 임상시험(TOAST)에서는 전체적으로는 부정적인결과를 보였다. 그러나 층화분석 결과 죽상혈전성 뇌경색(atherothrombotic infarction)에서 3개월 후의 기능회복이 양호한 사례가 뚜렷하게 증가하여, 이아군(subgroup)에 유효할 가능성이 제기되었다.⁴ 그러나 저분자 헤파린, 헤파리노이드의 메타분석에서는 이러한 유효성은 확인되지 않았다.⁵ 또한 Cochrane Review에서 급성기 뇌경색증 사례에 대한 항응고 치료법의 유용성을 22개 시험, 23,547 사례를 대상으로 메타분석을 시행하였으나 항응고 치료법의 유용성은 입증하지 못하였다.⁶ 선택적 항트롬빈제인 아가트로반(agatroban)은 증상 발생 12시간 이내의 뇌혈전증(특히 피질경색)에 사용시 출혈성 합병증은 증가하지 않았다는 보고가 있으나⁷ 치료의 유효성에 대한 보고는 아직없다.

1. Urgent anticoagulation with the goal of preventing early recurrent stroke, halting neurological worsening, or improving outcomes after acute ischemic stroke is not recommended for treatment of patients with acute ischemic stroke (ASA, RCP: LOE Ia, GOR A). This recommendation may change if additional data demonstrate the usefulness of very early intravenous administration of anticoagulants for treatment of patients with infarctions secondary to large-artery thrombosis or cardioembolism. Urgent anticoagulation should not be used in lieu of intravenous thrombolysis for treatment of otherwise eligible patients (ASA: LOE Ia, GOR A).

2. Urgent anticoagulation is not recommended for patients with moderate to severe strokes because of an increased risk of serious intracranial hemorrhagic complications (ASA: LOE Ia, GOR A).

3. Initiation of anticoagulant therapy within 24 hours of treatment with intravenously administered rtPA is not recommended (ASA: LOE IIa, GOR B).

4. Full-dose heparin may be used when there are selected indications such as cardiac sources with high risk of re-embolism, arterial dissection, or high-grade stenosis prior to surgery (EUSI: LOE IV, GOR C).

1. 허혈성 뇌경색 발병 48시간 내의 환자에게 헤파린 투여의 유용성에 관한 과학적 근거는 없으며 아스피린(aspirin) 투여와 비교하여 출혈의 합병증을 증가 시킬 수 있다. (근거수준Ia, 권고수준A)

2. 뇌경색의 조기 치료로 저분자 헤파린, 헤파리노이드의 사용은 추천되지 않는다. (근거수준 Ia, 권고수준A)

3. 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rtPA) 투여 후 24시간 이내 항응고제의 투여는 추천되지 않는다. (근거수준IIa, 권고수준B)

1. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349:1569 -1581.

2. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587.

3. Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333:1588 -1593.

4. Adams HP Jr, Bendixen BH, Leira E, et al. Antithrombotic treatment of ischemic stroke among patients with occlusion or severe stenosis of the internal carotid artery: a report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology. 1999;53:122-.

5. Bath PM, Iddenden R, Bath FJ. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2000;31:1770-1778.

6. Gubitz G, Counsell C, Sandercock P, et al. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;CD000024.

7. LaMonte MP, Nash ML, Wang DZ, et al.; ARGIS-1 Investigators. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke (ARGIS-1): a randomized, placebo-controlled safety study. Stroke. 2004;35:1677-1682.