Clopidogrel Plus Aspirin vs Aspirin Alone in Patients With Acute Mild to Moderate Stroke The ATAMIS Randomized Clinical Trial

Chen H, et al. JAMA neurology. 2024 Mar 11. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.0146

 

Introduction

경증의 허혈뇌졸중(ischemic stroke)이나 일과성허혈발작(transient ischemic attack) 환자에서 이중 항혈소판 요법 (dual antiplatelet therapy)이 단일 항혈소판 요법 (single antiplatelet therapy)보다 재발성 뇌졸중을 감소시키는데 더 효과적이라는 초기 연구들이 있었다. 그러나, 경증에서 중등도 허혈뇌졸중 환자에서의 효과에 대한 명확한 증거는 부족하다.

 

Objectives

본 연구에서는 경증에서 중등도 허혈뇌졸중 환자에서 아스피린 단독 요법 대비 클로피도그렐과 아스피린 병용요법의 효과를 비교하여, 이중 항혈소판 치료가 단일 항혈소판 치료보다 우월한지를 평가하였다.

 

Methods

l  Study design: 2016년 12월부터 2022년 8월까지 중국내 66개 병원에서 수행한 multicenter, open-label, blinded end point, randomized clinical trial.

l  Participants

–       Baseline NIHSS 4-10의 경증에서 중등도 허혈뇌졸중 환자

–       증상 발생 48시간 이내에 무작위배정이 가능한 환자

l  Procedures

-       DAPT group: clopidogrel plus aspirin group (300 mg loading dose of clopidogrel plus aspirin, 100 mg; followed by clopidogrel, 75 mg/d, and aspirin, 100 mg/d, from day 2 to day 14 and clopidogrel, 75 mg/d, or aspirin, 100 mg/d, from day 15 to day 90)

-       Aspirin alone group (100 to 300 mg aspirin from day 1 to day 14, followed by aspirin, 100 mg/d, from day 15 to day 90)

l  Outcome

1.      Primary end point: early neurologic deterioration (END) at 7 days, defined as an increase in the NIHSS score of 2 or more points compared with baseline.(뇌출혈, 다른 원인들 저혈당, 심장합병증, 발열, 감염에 의한 END제외).

2.      Secondary end point:

-         Excellent functional outcome (mRS score of 0 to 1) at 90 days.

-         Shift in the distribution of the mRS score at 90 days.

-         Change in NIHSS score compared with baseline at 14 days.

-         the occurrence of new ischemic or hemorrhagic stroke within 90 days.

-         the occurrence of other vascular events (pulmonary embolism, peripheral vascular, or cardiovascular event) or death within 90 days.

 

Results

l  대상자: 2,915명

1.      Clopidogrel plus aspirin group: 1502명

2.      Aspirin alone group: 1413명

 

l  Efficacy outcome (Table, Figure)

-         END는 클로피도그렐 + 아스피린 그룹에서는 4.1%, 아스피린 단독 그룹에서는 5.9%로 나타났으며, 이 차이는 통계적으로 유의하였음(P=0.03).

-         90일째 mRS 0-1환자의 비율은 이중 항혈소판제 그룹에서는 76.9%, 아스피린 단독 그룹에서는 74.6%가 이러한 결과를 보였으며, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았음(P=0.18).

-         90일이내 발생한 주요 혈관사건에 대한 결과는 양군에서 신규 허혈성 및 출혈성 뇌졸중의 발생률은 비슷하며, 사망률에서는 이중 항혈소판 요법 그룹이 더 높았으나 통계적으로 유의하지 않았음(P=0.59).

 

Table. Efficacy outcome

	Group, No. (%)		Adjusted a
Outcome	Clopidogrel plus aspirin group	Aspirin alone group	Tx effect	Tx difference (95% CI)	P value
END within 7 days	72/1502 (4.8)	95/1423 (6.7)	Risk difference	-1.9 (-3.6 to -0.2)	.03
			Risk ratio	0.71 (0.53 to 0.96)	.03
mRS score of 0 to 1 within 90 d	1130/1470 (76.9)	1015/1361 (74.6)	Risk difference	2.4 (-0.8 to 5.5)	.14
			Risk ratio	1.1 (0.97 to 1.26)	.16
mRS score distribution at 90 d			Odds ratio	1.1 (0.96 to 1.26)	.18
New stroke within 90 d	12/1470 (0.8)	13/1361 (1.0)	Hazard ratio	0.84 (0.39 to 1.85)	.67
Ischemic stroke	11/1470 (0.7)	11/1361 (0.8)	Hazard ratio	0.99 (0.42 to 2.31)	.98
Hemorrhagic stroke	1/1470 (0.1)	2/1361 (0.1)	Hazard ratio	0.45 (0.04 to 5.05)	.52
Other vascular events or death within 90 d	16/1470 (1.1)	12/1361 (0.9)	Hazard ratio	1.24 (0.59 to 2.63)	.57
All-cause death	16/1471 (1.1)	12/1361 (0.9)	Hazard ratio	1.23 (0.58 to 2.63)	.59

^a Adjusted for prespecified prognostic variables (age, sex, NIHSS score at randomization, time from the onset of symptoms to antiplatelet therapy, stroke etiology, history of diabetes, and history of hypertension).

 

Figure. Distribution of Modified Rankin Scale Scores at 90 Days by Assigned Treatment

 

 

Conclusions

본 연구 결과를 통해 경증에서 중등도 허혈뇌졸중 환자에서 초기 이중 항혈소판 요법은 아스피린 단독 요법에 비해 초기 신경학적 악화의 위험을 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이중 항혈소판 요법은 특히 초기 신경학적 손상이 있는 경증에서 중등도 뇌졸중 환자에서 유용할 수 있다. 향후 이중 눈가림 RCT 그리고 장기적인 추적 관찰연구가 필요하다.