Increased Risk of Ischemic Events in Patients With Stroke Treated With Clopidogrel and a P-CAB or PPI

(Hong JH, et al. Stroke 2026;57:1164-1172.)

본 연구는 허혈성 뇌졸중 환자에서 clopidogrel과 함께 proton pump inhibitor(PPI) 또는 potassium-competitive acid blocker(P-CAB)를 병용하였을 때 허혈성 사건 및 위장관 출혈 위험에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행된 전국 단위 후향적 코호트 연구이다. PPI는 clopidogrel의 활성 대사체 형성을 담당하는 CYP2C19 효소를 억제할 가능성이 알려져 있으며, 최근 사용이 증가하고 있는 P-CAB 역시 유사한 약물 상호작용 가능성이 제기되고 있으나 실제 임상 결과에 대한 근거는 제한적이었다.

연구진은 국민건강보험공단 데이터를 이용하여 2017–2021년 사이 새롭게 허혈성 뇌졸중을 진단받은 성인 중 clopidogrel을 처방받은 환자를 분석하였다. 심방세동, 최근 심근경색, 항응고제 사용 환자 등은 제외되었다. 총 40,752명의 환자가 포함되었으며, 이 중 clopidogrel 단독군은 6,680명, clopidogrel+P-CAB 병용군은 578명, clopidogrel+PPI 병용군은 8,806명이었다. 성향점수매칭을 이용하여 군 간 기저 특성을 보정하였다. 1차 평가 변수는 주요 심혈관 사건으로 정의된 심근경색, 뇌졸중 재발, 전체 사망의 복합 평가 변수였으며, 안전성 평가 변수는 위장관 출혈이었다.

분석 결과, clopidogrel+P-CAB 병용군은 clopidogrel 단독군에 비해 주요 심혈관 사건 발생이 유의하게 증가하였다(HR 2.40, 95% CI 1.18–4.85). 특히 뇌졸중 재발이 유의하게 더 빈번하게 발생하였다(HR 2.64, 95% CI 1.27–5.47). 반면 심근경색, 전체 사망, 위장관 출혈은 유의한 차이를 보이지 않았다. PPI 병용군 역시 clopidogrel 단독군 대비 주요 심혈관 사건 발생이 증가하였다(HR 1.38, 95% CI 1.17–1.63). 또한 뇌졸중 재발 역시 증가하였다(HR 1.41, 95% CI 1.20–1.67). 개별 PPI 분석에서는 esomeprazole만이 유의한 위험 증가와 연관되었고, MACE 위험(HR 1.46, 95% CI 1.10–1.92)과 뇌졸중 재발 위험(HR 1.50, 95% CI 1.13–2.00)이 모두 증가하였다. rabeprazole이나 pantoprazole 등에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

연구진은 이러한 결과의 기전으로 CYP2C19 억제를 통한 clopidogrel 활성 감소 가능성을 제시하였다. 특히 esomeprazole과 vonoprazan은 CYP2C19 억제 효과가 상대적으로 강하여 clopidogrel의 항혈소판 효과를 저하시킬 가능성이 언급되었다. 또한 동아시아 인구에서 CYP2C19 loss-of-function allele 빈도가 높다는 점 역시 이러한 상호작용에 영향을 줄 수 있다고 설명하였다.

본 연구는 실제 임상 데이터를 기반으로 PPI 와 함께 P-CAB의 약물 상호작용 위험을 평가한 최초의 대규모 연구라는 의의가 있다. 다만 후향적 관찰연구라는 점과 실제 CYP2C19 유전자 정보가 포함되지 않았다는 제한점이 있다. 또한 P-CAB 사용 환자 수가 상대적으로 적어 개별 약제 분석이 어려웠다는 점도 언급하였다. 결론적으로, 허혈성 뇌졸중 환자에서 clopidogrel과 P-CAB 또는 PPI, 특히 esomeprazole을 병용할 경우 허혈성 사건, 특히 뇌졸중 재발 위험이 증가할 가능성이 제시되었다. 위장관 보호제가 필요한 경우 상대적으로 CYP2C19 억제 효과가 적은 약제를 우선 고려할 필요가 있음을 시사한다.