대한뇌졸중학회 최신연구비평

[최신연구비평] IMS3_Critical Appraisal

2013-05-06T15:47:03+09:00

IMS3_Critical Appraisal

서울대학교 보라매병원 신경과 권형민

배경

급성기 뇌졸중 환자에서 정맥내 혈전용해술은 현재까지 유일하게 인정받은 치료방법이지만 비교적 좁은 time window와 오래되고 크기가 큰 혈전에 대한 효과문제, 그리고 전신적인 출혈 위험성 때문에 대안이 필요한 상태이다. Endovascular treatment은 비교적 넓은 time window을 가지면서 주요혈관의 협착 및 폐색이 동반된 중등도 내지는 중증의 뇌경색의 경우에도 치료효과를 보이는 점 등에서 장점이 있으나, 시술을 준비하는데 많은 시간이 소요되고 문제가 되는 혈관에 접근이 어렵거나 원위부 혈관으로의 색전 등의 문제를 가지고 있다. 이러한 두 가지 치료를 접목하여 정맥내 혈전용해술을 빠른 시간 내에 시작하고, 혈관협착이 지속될 경우 endovascular treatment를 병행하는 전략이 최근까지 시도되고 있다. 1995년-1996년의 EMS trial1이나 이후의 IMS 1,2 trial2,3 등의 preliminary study 결과를 토대로 2006년에 900명의 환자모집을 목표로 시작된 IMS-34는 2012년 4월 futility 문제로 656명의 환자를 모집한 후 중단되었다.

내용 요약

IMS-3는 미국과 캐나다, 오스트레일리아, 유럽 등지의 58개 센터에서 2006년 8월부터 2012년 4월까지 진행된 phase 3 study로 PROBE design (prospective, randomized, open-label trial with blinded endpoint assessment)을 사용하였다. 연구의 주된 목표는 정맥내 혈전용해술 단독 치료법에 비해 정맥내 혈전용해술과 endovascular treatment의 병합요법의 효과를 비교한 것이다. 연구를 계획할 당시 시점에는 CT angiography가 자주 사용되지 않았기에 저자들은 주요혈관의 폐색에 대한 확인 없이 NIHSS 10점 이상의 중등도 이상의 뇌경색 환자들을 연구에 포함시켰다. 추후 CT angiography가 일반화되자 NIHSS 8-9점의 환자들도 CT angiography상 ICA, M1, BA 등에 폐색이 확인될 경우 연구에 포함시킬 수 있도록 하였다. 또한 초기에는 MERCI 장치만이 FDA 공인을 받았으나 점차 PENUMBRA, SOLITAIRE 등 새로운 device들이 보급되자 이러한 device들도 연구에 포함시켰다. rt-PA 투여 시작 40분 내에 무작위배정이 이루어졌고, 2:1의 비율로 병합요법군에 더 많은 환자들이 배정되었다. 정맥내 혈전용해술군에 배정된 환자들은 10%의 bolus와 함께 총 60분 동안 표준용량의 rt-PA를 투여 받았고, 병합요법군은 rt-PA 투여 40분 이내에 endovascular treatment군으로 배정되면 rt-PA를 중단하고 endovascular treatment를 진행하였다. Endovascular treatment는 증상 발생 5시간 내에 시작되고 7시간 내에 마무리되어야 했다. 일차결과변수는 90일째의 mRS 0-2점의 양호한 예후였고, 24시간째에 모든 환자에서 혈관의 개통성을 평가하기 위해 CT angiography를 시행하여 재개통 정도(TICI grade)를 확인하였다.
2012년 4월 futility로 중단되기까지 총 656명의 환자들이 포함되었고, 434명이 병합요법 군에, 222명이 정맥내 혈전용해술 단독치료군에 배정되었다. 일차결과변수인 mRS 0-2점은 병합요법 군에서 40.8%, 정맥내 혈전용해술 단독치료군에서 38.7%로 차이를 보이지 않았고, 사전에 정의된 subgroup analysis에서도 NIHSS strata (≥ 20), 연령 (>65세), ICA, M1, BA 등 주요혈관의 폐색여부, 정맥내 rt-PA 투여부터 groin puncture까지의 시간 (>90분) 등에 따라 세부 그룹을 나누었을 때에도 두 군 사이에서 유의한 차이를 보이지 못했다. 7일 또는 90일째 사망률 및 증상성 뇌출혈은 양 군 사이에서 유의한 차이를 보이지 않았으나 무증상성 뇌출혈은 endovascular 치료군에서 유의하게 많았다. (27.4% vs. 18.9%, p value 0.01)

Figure. Distribution of Modified Rankin Scores, According to Study Group and Score on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)

과학적 타당성

1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?
환자배정은 충분히 무작위적으로 이루어졌다. 초기 NIHSS stratum (8-19, ≥20)과 clinical center에 따라 환자들 계층화하여 2:1 ratio로 병합요법군에 2배수의 환자들이 무작위배정 되었다 (internet-based, computerized algorithm of minimization and biased coin methods). 구체적으로는 rt-PA 투여 40분 이내에 환자가 연구참여에 동의할 경우 밀봉된 무작위배정 봉투 (sealed randomization envelop)를 개봉함으로써 각 군에 배정되었고, 이 과정은 “step-forward” method라고 하여 환자배정 시 전화통화나 팩스, website 접근 없이 빠른 시간 내에 배정이 이루어질 수 있도록 고안하여 최대한 소요되는 시간을 줄이고자 하였다.

2) 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가?
총 656명의 환자 중에서 14명의 환자가 사전에 정의된 90±14일의 기간 이외의 시점에 검사를 받았고, 13명에 대해 일차결과변수를 확인하지 못했다. 총 27명의 환자로 4.1%에 해당하였고, 연구자들은 이 환자들에 대하여 추후 분석에서 unfavorable imputation 방법을 사용하였다.

3) 이는 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가?
90일째 mRS는 다양한 치료관련 연구들에서 사용되는 일차결과변수로 적절한 지표로 판단된다.

4) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석(ITT) 되었는가?
치료효과는 모두 IIT 방법으로 분석되었다.

5) 이중 맹검법이 시행되었는가?
본 연구는 치료처치의 특성상 이중맹검이 불가능한 디자인으로, 환자나 의사 모두 어느 치료군에 속하는지 알 수 밖에 없는 연구였다. 그러나 일차결과변수의 평가는 환자의 치료에 참여하지 않고, 치료군 선정을 알지 못하는 맹검된 평가자가 독립적으로 수행하였다.

6) 각군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?
본 연구에서 지적될 수 있는 부분은 양 군간에 endovascular treatment 외에도 몇 가지의 차이점이 존재하였다는 것이다. 첫번째로는 정맥내 혈전용해제의 투여용량인데 병합요법군에서표준용량의 50-60%만 투여되었다(amendment 5 이후 시점부터 병합요법에서도 1시간 동안 표준용량 모두 투여하였다고 함, supplemental method). 또한 혈관폐색을 확인할 수 있는 CT angiography나 penumbra imaging이 환자선별기준에 포함되지 않았기에 실제 치료목표가 될 수 있는 혈관폐색 유무가 두 군 사이에서 차이가 있었을 가능성이 있다. 실제 병합요법군으로 배정된 환자들 중 89명에서 특별한 치료 없이 angiography를 종료하였는데 이 중 80명에서 target이 될 만한 thrombus가 발견되지 않았고, 2명은 angiography 도중에 recanalization이 되었으며, 2명은 증상과 상관없는 부위에 혈관폐색이 있었다(supplemental figure 1). 정맥내 혈전용해제술 단독치료군의 초기 혈관폐색여부 비율에 대해서는 참고가 될만한 결과가 따로 명기되어 있지 않은데 이러한 부분들이 두 군 사이에서 동일하지 않았을 가능성이 있다. 결과를 놓고보면 정맥내 혈전용해제술 단독치료군에서도 병합요법군에 버금가는 좋은 예후를 보였다는 점은 주목할만한 부분이다(favorable outcome - IV thrombolysis only: 39% vs. IV+IA: 41%).

7) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?
양 군 사이에서 관상동맥질환 제외한 연령, 성별, 혈관성 위험인자 등에서 차이는 없었다. 관상동맥질환의 경우 병합요군에서 23.5%, 정맥내 혈전용해술 단독치료군에서 32.4%로 단독치료군에서 유의하게 많았다(p value 0.01)..

임상적 중요성

본 연구는 정맥내 혈전용해술과 함께 시행되는 endovascular treatment의 효과를 뒷받침할만한 증거를 찾고자 하였으나 결국 실패하였다. 병합요법군에서 TICI 2-3의 M1 재개통률이 81%에 달하였지만 단독치료군과 예후에 있어서 유의한 차이를 보이지는 못했다.
그러나 증상 발현부터 endovascular treatment까지 총 소요된 시간이 평균 249.4±50.6분(supplemental table 5), 재개통까지 총 소요된 시간이 평균 325±52분(oral presentation in plenary session, ISC 2013)에 이르는 점은 주의가 필요한 부분이다. IMS-1과 IMS-2 결과에 따르면 증상발현부터 재개통까지의 시간이 30분 늦춰질수록 mRS 0-2의 양호한 예후를 보일 가능성이 10%씩 감소되었다.2,3 폐색혈관의 재개통까지 시간지연으로 인해 추가적인 이득을 얻을 수 있는 기회를 잃었거나, 애초에 주요혈관에 폐색이 없는 환자들이 일부 포함되어 있을 가능성이 있다. 병합요법군 내에도 MERCI와 같은 초기 device외에 PENUMBRA, SOLITAIRE 등 다양한 device들이 섞여있고, rescue therapy (lytics)가 허용되는 등 heterogenous한 protocol이 사용되었으며, CT angiography 없이 NIHSS만으로 환자를 선별하는 등 실제 임상상황을 반영하는 연구디자인을 계획했으나 이러한 계획은 실패로 돌아갔다. 이러한 한계로 인해 최근 진행중인 SWIFT-PRIME 등에서는 포함/제외기준을 강화함으로써 상당히 선별된 환자들만으로 연구를 진행하고 있다.

정리

정맥내 혈전용해술에 연이어 시행되는 endovascular treatment의 효과는 정맥내 혈전용해술 단독에 비해 더 나은 예후를 보이는데 실패하였다. 부적절한 effect size estimation, 증상 발현부터 혈관 재개통까지의 지연, 연구디자인 상의 heterogeneity 등의 문제를 고려하면 본 연구는 상기 질문에 대한 명확한 답을 줄 수 있는 결론은 아니라고 판단된다.

References

1. Lewandowski CA, Frankel M, Tom- sick TA, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999;30:2598-605.
2. IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004;35:904-11.
3. The IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007;38:2127-35.
4. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al. Endovascular Therapy after Intravenous t-PA versus t-PA Alone for Stroke, N Engl J Med 2013;368:893-903.

[최신연구비평] CREST 결과를 토대로 경동맥스탠트와 경동맥내막절제술 ...

2013-03-08T10:54:10+09:00

"CREST 결과를 토대로 경동맥스탠트와 경동맥내막절제술 후
재협착율을 비교한 연구"에 대한 비판적 분석
Restenosis after carotid artery stenting and endarterectomy:
a second analysis of CREST, a randomized controlled trial

한양대병원 신경과 김현영

배경

CREST 연구는 경동맥 협착 환자에서 경동맥스탠트와 경동맥내막절제술의 유용성과 안전성을 확인한 연구결과이다. 연구자들은 뇌졸중, 심근경색, 사망을 모두 일차분석지표로 선정하였으며 30일 이내 뇌졸중은 경동맥스탠트군에서 더 많았으나(4.1% vs 2.3%) 심근경색은 경동맥내막절제술군에서 더 높은 것으로 분석되어(1.1% vs 2.3%) 결과적으로 양 군간에 일차결과변수의 차이가 없다고 보고하였으며¹ 이 결과에 대한 많은 비판적 분석이 있었다. 또한 시술 이후의 재협착율에 대해 CAVATAS², SAPPHIRE³, EVA-3S⁴, SPACE⁵ 연구들에서 두 시술간 서로 상이한 결과를 보고하고 있어 CREST 연구에서의 결과가 중요한 관심사 중에 하나였다. 그러므로 이번 연구는 양 군간의 재협착율을 다시 평가할 수 있는 중요한 연구결과이다.

내용 요약

CREST 데이터에 대한 이차분석을 통해 연구가 진행되었다. 무증상성 그리고 유증상성 경동맥협착 환자가 모두 포함되었으며 본 연구의 주요 평가변수는 시술 후 2년 내 경동맥 재협착 혹은 폐색이었다. 재협착에 대한 평가는 1, 6, 12, 24개월째에 실시된 duplex 초음파 결과를 토대로 하였으며 최대 수축기 속도가 3.0 m/s 이상으로 측정되거나 혈류가 측정되지 않으면 70% 이상의 혈관재협착이 발생하였다고 판단하였다. 초음파는 CREST-certified laboratories에서 시행되었으며 결과는 Ultrasound Core Laboratory에서 평가되었다. 2년 간의 재협착 발생 여부를 조사하고 Kaplan-Meier survival을 이용하여 양 군간의 발생율을 비교하였다. 또한 Proportional hazard model을 이용하여 재협착의 위험인자를 분석하였다. 분석은 Per protocol로 조사되었다.
2191명의 환자가 연구에 참여하였으며 1086명은 경동맥스탠트를 1105명은 내막절제술을 받았다. 2년 간의 추적관찰 결과 경동맥스탠트군에서는 58명, 내막절제술군에서는 62명의 환자에서 재협착이 확인되었다(Kaplan-Meier rate; 6.0% vs 6.3%). 재협착 예측인자는 여성, 당뇨병, 이상지질혈증이었으며 흡연은 내막절제술군에서만 예측인자로 작용하였다. 결과적으로 재협착 발생율은 양군에서 차이가 없었다(HR 0.9, 95& CI 0.63-1.29; p=0.58)

과학적 타당성

1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?
CREST 연구는 무작위 배정 원칙을 따랐으며 양 군간의 결과에 영향을 주지 않았을 것으로 판단된다. 그러나 초음파를 시행받지 않은 환자들이 분석에서 배제되었고 추적관찰 중 탈락된 환자들이 있어 선택 bias의 문제가 있다.

2) 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가?
2년 간의 추적관찰기간에 대한 평가가 이루어졌다. 경동맥스탠트군은 1087명 중 674명, 내막절제술군은 1107명 중 652명이 2년째까지 초음파 검사가 완료되었다.

3) 환자에 대한 추적관찰은 질병경과를 관찰하기에 충분히 긴가?
이번 연구결과의 중요 약점 중에 하나이다. 저자들은 3년, 4년 간의 재협착율도 재시하였으나 많은 탈락율로 인해 결과를 바로 받아들이기는 곤란하다. 재협착은 오랜 기간이 경과하여도 계속해서 진행될 수 있으며 이로 인한 뇌졸중의 발생율을 높일 수 있다는 점을 고려할 때 대상자 탈락율을 최소화하고 5년 이상의 재협착율 분석이 반드시 필요하다고 판단된다.

4) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석(ITT) 되었는가?
환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석되었다.
최초 배정된 군에 따라 분석되었으며 CREST 연구결과와는 달리 본 연구에서는 Per protocol 방식으로 분석되었다.

5) 이중 맹검법이 시행되었는가?
이중 맹검법이 불가능한 수술 혹은 시술 결과에 대한 분석이었다. 결과변수 평가에 대해서는 맹검을 실시하여 bias가 최소화되도록 하였다.

6) 각군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?
치료법 외에 모두 동일하게 취급되었다

7) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?
최초 CREST 연구결과를 보면 내막절제술군에서 이상지질혈증 환자가 더 많이 포함되었다. 재협착율을 조사한 본 연구에서는 경동맥스탠트군에서 항혈소판제 사용율이 더 높았다(97% vs 92%). 그러나 구체적인 약물 종류 차이에 대한 언급은 없다.

임상적 중요성

몇 가지 연구의 제한점과 약점들로 인해 논문의 결과를 그대로 받아들이기에 곤란한 점도 있지만이번 연구가 가지는 나름의 의의는 다음과 같다. 2년 추적결과를 토대로 볼 때 경동맥스탠트와 경동맥내막절제술은 비슷한 비율의 재협착율을 보인다. 그리고 여성, 당뇨병, 이상지질혈증은 양 군 모두에서 재협착의 위험인자로 작용한다. 또한 CAVATAS(경동맥풍선성형술만 시행함) 결과에서는 약 5년째 30%에 이르는 재협착율을 보인데 비해 스탠트삽입을 추가한 CREST 연구에서는 상대적으로 낮은 재협착율을 보임이 확인되었다.

정리

이번 연구결과의 해석에 있어 유의점은 다음과 같다. Duplex 초음파를 이용한 협착 정도 파악의 신빙성에 대해 많은 반론이 있다. 직접혈관조영술이나 CT, MRI를 이용한 협착 정도의 확인이 필요할 수 있다. 또한 2년간의 추적관찰 기간 중 많은 수의 환자가 탈락되었으며 결과분석에서도 per protocol을 사용하였으므로 information bias, selection bias가 간섭되었을 가능성도 있다. 이러한 약점들에도 불구하고 이번 연구는 재협착율의 대략적인 발생율을 제시하고 있으며 재협착의 위험인자를 분석함으로써 환자 추적관찰 시 유의해야 하는 환자군을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

References

1. Brott TG, Hobson RW, 2nd, Howard G, et al. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med. 2010;363:11-23.
2. Bonati LH, Ederle J, McCabe DJ, et al. Long-term risk of carotid restenosis in patients randomly assigned to endovascular treatment or endarterectomy in the carotid and vertebral artery transluminal angioplasty study (cavatas): Long-term follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol. 2009;8:908-917.
3. Gurm HS, Yadav JS, Fayad P, et al. Long-term results of carotid stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;358:1572-1579.
4. Arquizan C, Trinquart L, Touboul PJ, et al. Restenosis is more frequent after carotid stenting than after endarterectomy: The EVA-3s study. Stroke. 2011;42:1015-1020.
5. Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy (space) study to treat symptomatic stenoses at 2 years: A multinational, prospective, randomised trial. Lancet Neurol. 2008;7:893-902.

[최신연구비평] ARTIS study에 대한 비판적 분석

2012-08-27T16:53:17+09:00

ARTIS study에 대한 비판적 분석
(Lancet 2012;380:731-737)

경희대병원 신경과 허성혁

배경

급성 뇌경색에서 정맥내 alteplase를 이용한 혈전용해술은 유일하게 입증된 치료이나 재개통이 된다고 해도 14-34%의 환자들은 다시 막히게 되는데 이는 혈소판의 활동 때문으로 생각된다. 따라서, alteplase 사용후 항혈소판제의 조기투여는 재폐색의 위험을 낮추어 예후를 좋게 할 가능성이 있다. 급성심근경색에서 혈전용해술과 항혈소판제의 병합 치료는 혈전용해술 단독치료에 비해 사망률을 낮췄는데1, 무작위연구로 300mg의 정맥내 아스피린을 alteplase에 추가하는 치료와 아스피린 없이 표준 alteplase 치료를 비교한 ARTIS (Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke) 연구가 최근 발표되었다.

내용 요약

ARTIS 연구는 PROBE design (prospective, randomized, open-label trial with blinded endpoint assessment)으로 2008년 7월 29일부터 2011년 4월 20일까지 네덜란드의 37개 병원 (3개 대학병원, 20개 수련병원, 14개 종합병원)에서 진행되었다. 두 군 모두 alteplase는 0.9mg/kg가 증상발생 4.5시간 이내에 투여되었고, 경구 항혈소판제 투여는 국제 가이드라인에 따라 alteplase 투여 24시간 이후에 시작되었다.2 일차결과변수 (primary endpoint)는 3개월째 mRS 0-2점의 양호한 예후, 이차 결과변수는 3개월째 사망률, ordinal mRS 점수, 7-10일째 NIHSS 점수, 유증상 뇌내출혈, 심한 체내 출혈이었다.
결과적으로 800명의 목표 중 642명이 등록되고 564명이 3개월 추적관찰된 시점에 아스피린 투여군에서 유증상 출혈이 많고 이득은 없었기 때문에 안전성 검토 위원회 (Data and safety monitoring board, DSMB)의 권고에 따라 조기 종료되었다. 3개월째 아스피린군에서 54.0% 및 표준 치료군에서 57.2%가 양호한 예후를 보였다 [crude RR 0.94(95% CI, 0.82-1.09), p=0.42]. 보정된 교차비 (adjusted odds ratio)는 0.91(95% CI, 0.66-1.26, p=0.58)이었다. 유증상 뇌내출혈은 아스피린 군에서 4.3%로 표준치료군의 1.6%보다 2.8% 높았고(p=0.04), 아스피린을 실제 투여받은 환자를 대상으로 한 PPA(per-protocol analysis)로는 3.3% 높았다(p=0.02).

과학적 타당성

1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?

본 연구의 환자는 alteplase 투여후 90분 이내에 정맥내 아스피린 300mg을 투여받은 군과 alteplase 단독의 표준 치료를 받은 군이 1:1로 할당되었다. 환자는 나이(60세 기준), 성별, 증상발생부터 alteplase 치료 시작까지의 시간 (2시간 이내, 2-3시간, 3시간 이후), 치환 할당된(permuted blocks within strata) 병원에 따라 층화되어 무작위 배정되었으나, 기대 이상으로 많이 모집된 병원으로 인한 치료 배정의 차이로 인해, 465명의 환자(아스피린군 218명과 표준치료군 247명)가 모집된 이후로는 병원 변수를 층화 인자(stratification factor)에서 제거하여 무작위 배정 방법을 나이, 성별, 증상발생부터 alteplase치료시작까지의 시간에 따라 균형을 맞춘 최소화 방법(minimization method)으로 변경하였다. 모두 층화 무작위법의 대표적인 두 가지 방법을 통하여 배정된 것으로 판단된다.

2) 환자에 대한 추적 관찰은 충분히 완전한가?

모든 환자에서 7-10일째 NIHSS과 3개월째 mRS를 측정하였으며, NIHSS가 4점이상 악화된 경우 두부 CT를 추적하였다. 등록된 642명 모두에서 3개월 mRS가 측정된 것으로 보인다.

3) 이는 질병결과를 관찰하기에 충분히 긴가?

3개월 mRS는 혈전용해술의 효과 및 예후와 관련된 다른 연구에서 가장 많이 쓰이는 방법으로 적절한 연구기간이라고 인정할 수 있다.

4) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석(ITT)되었는가?

치료 효과는 ITT 방식으로, 안전성은 PPA 방식으로도 분석하였다.

5) 이중 맹검법이 시행되었는가?

이 연구는 PROBE design으로 환자와 연구자는 맹검되지 않았다. 다만, 단순한 1회 정맥투여로 참여한 환자의 70%가 나중에 배정된 군을 기억하지 못할 정도여서 환자에 대한 영향은 별로 없었던 것으로 보인다. 추적 인터뷰를 진행하는 연구간호사들은 치료 배정을 모른채 진행되었고, 불량한 예후의 원인 분류는 두 명의 신경과전문의(이중 한 명은 맹검으로)에 의해 결정되었으며 둘의 평가가 다른 경우 세번째 맹검된 신경과 전문의에게 의뢰되었다.

6) 각 군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?

양군은 정맥내 아스피린 치료 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었다.

7) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?

표 1에서 보듯 고혈압, 당뇨, 이전 뇌졸중 병력 등이 아스피린 군에서 더 많아 약간 불리하게 진행되었다. 물론 큰 차이를 보이지는 않았으나 p값 등 통계적인 기술을 하지는 않았다.

임상적 중요성

정맥내 alteplase 치료는 급성 뇌경색의 공인된 치료이지만 재관류율이 낮고, 재관류 이후 뇌내출혈 및 재폐색의 위험도 존재한다. 따라서, 재관류된 뇌혈관의 재폐색을 방지하면서 출혈 부작용을 막기 위한 적절한 항혈전요법은 매우 중요하다. 여러 가이드라인에서 혈전용해술 24시간 이내에 항혈전제의 사용을 금하고 있으나 이는 직접적인 임상시험이 아닌 여러 혈전용해제 연구에서 항혈전제 사용여부와 출혈 부작용의 관련성에 대한 근거를 중심으로 이루어진 것이어서 alteplase 투여 후 조기 아스피린 투여에 대한 임상시험은 이번이 처음이다.2-3 하지만, 본 연구에서 아스피린 조기 투여는 어떠한 기능적 예후의 호전도 보이지 못하였고, 유증상 뇌내출혈 부작용 역시 다른 alteplase 연구에 비해 그리 높지는 않았으나 표준 치료군에 비해 의미있게 높아 24시간 이후 항혈전제의 사용을 권장하는 기존의 가이드라인 지지하는 결과라 할 수 있겠다.
다만, 고찰에서 자세히 기술되지는 않았지만, PROBE 디자인의 한계, NIHSS 9점 정도로 다른 혈전용해제 치료 연구에 비해 비교적 경한 뇌경색 환자 대상, stroke unit의 유무 등이 확인되지 않은 소규모병원이 다수 포함된 점 등이 연구결과에 영향을 줄 수 있었을 것으로 생각된다. 실제 동맥폐색 및 재관류가 확인되는 환자를 대상으로 하는 경우, 항혈소판제의 정맥내 투여가 아닌 경구로 투여하는 경우 결과가 어떻게 달라질 지 알 수 없으므로 아직 이 연구결과를 일반화하여 해석하기에는 주의가 필요하다.

정리

alteplase 치료 후 조기 정맥내 아스피린 투여는 표준 alteplase 치료와 비교해 3개월째 mRS를 포함하여 환자의 기능적 예후를 좋게하는 데 효과가 없었고, 유증상 뇌내출혈은 더 높았다. 이중맹검 연구가 아니어서 가지는 한계점이 있기는 하나 새로운 근거가 나올 때까지는 혈전용해제 투여시 24시간 이후 항혈전제 사용을 권장하는 현재의 가이드라인을 따라야 할 것이다.

References
1. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2:349–60.
2. Lansberg MG, O’Donnell MJ, Khatri P, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edn: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 suppl): e601–36.
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[최신연구비평] 급성허혈성뇌졸중에서 Tenecteplase와 Alteplase를 비교한 ...

2012-06-04T09:59:15+09:00

급성허혈성뇌졸중에서 Tenecteplase와
Alteplase를비교한무작위연구에대한비판적분석

A Randomized Trial of Tenecteplase versus
Alteplase for Acute Ischemic Stroke

N Engl J Med 2012;366:1099-107

관동의대 명지병원 신경과 박종호

연구배경 및 목적

Alteplase는 급성뇌경색 치료제로 쓰이는 효능이 입증된 유일한 약제이다. 하지만 실제로 투여되는 많은 환자들에게 재관류 효과는 그리 높지 않다. Tenecteplae는 유전자조작으로 변형된 돌연변이 조직플라스미노겐활성제로 비무작위연구를 통해 3-6시간 사이의 뇌경색에서 0.1 mg/kg 용량이 alteplase 0.9 mg/kg에 비해 뇌경색 크기가 적고 재관류율이 높으며 조기회복이 우수함을 보여 주었다.¹ 이에 무작위연구로 alteplase와 비교하여 tenecteplase의 안전성과 효능을 검증하고자 하였다.

연구대상 및 방법

Phase 2B 임상연구로써 증상발생 6시간 이내의 허혈성뇌졸중을 보인 75명의 환자들에게 alteplase (0.9 mg/kg)와 tenecteplase (0.1 mg/kg 또는 0.25 mg/kg) 3개의 치료군으로 나누어 무작위 배정하였다. 연구대상은 혈전용해 치료로 가장 이득을 볼 수 있는 환자를 선택하기 위해 (1) 치료 전 CT 관류영상에서 관류저하 병소가 경색중심 (infarct core)보다 20% 이상 크고, (2) CT 혈관조영에서 병변 혈관(ACA, MCA, PCA)의 폐색이 보일 경우, 이 두 가지 조건을 모두 보이는 환자들로 포함하였다. 공동일차결과변수(coprimary end points)는 24시간 후 MR 관류영상에서 재관류된 비율과(영상소견), 24시간 후 NIHSS 변화로(임상소견) 평가하였다.

연구결과

3개 군은 최종적으로 1:1:1 비율로 배정되었다(각각 n=25). 모든 환자의 치료 전 NIHSS 점수는 14.4±2.6이었고, 치료하기까지 소요시간(time to treatment)은 2.9±0.8시간 이었다.

1) Efficacy (Table 2 참조)

Tenecteplase 두 군 전체 (n=50)에서 24시간
후 재관류율과 임상호전이 alteplase 군에 비해 모두 유의하게 높았다(각각 P=0.004, P<0.001). 또한 alteplase 군에 비해 90일째 추적 영상(FLAIR)에서 경색크기증가(infarct growth)가 적었고(P=0.01), mRS 0-2로 호전을 보인(excellent or good
outcome) 환자가 많았다(72% vs. 44%, P=0.02).

2) Safety (Table 2 참조)

중대이상반응 중 가장 우려되는 출혈은 tenecteplase 전체군이 alteplase군보다 적은 경향을 보였다. 비록 유의한 차이는 보이지 않았지만 특히 large parenchymal hematoma는 tenecteplase군에서 적은 경향을 보였다 (4% vs. 16%, P=0.09). 또한 유의한 차이는 아니었지만 alteplase군에서 90일째 poor outcome (mRS 5 or 6)를 가진 환자가 높았다(28% vs. 10%, P=0.09). 그 외 다른 중대이상반응은 각 군간 차이가 없었다 (On-line Table 3 참조).

3) Dose-tier analysis (On-line Table 2 참조)

90일째 excellent outcome (mRS 0 or 1)은 고용량의 teneteplase군 (0.25 mg/kg)이 alteplase군보다 많은 우월한 결과를 보였다(72% vs. 40%, P=0.02). 저용량의 teneteplase군 (0.1 mg/kg)에서도 24시간 후 임상호전은 alteplase군에 비해 높았다(P=0.04). Tenecteplase군간 비교에서 고용량이 저용량에 비해 재관류율 및 재개통율을 높아 excellent outcome이 더 많았다(P=0.01).

24시간 후 재관류율(A)과 24시간 후 NIHSS 점수변화의 차이(B)는 Figure에 도시되어 있다.

임상시험의 과학적 타당성

1) 치료제에 대한 환자배정은 무작위적인가?

2008년부터 2011년까지 호주 3개의 뇌졸중센터에서 시행된 연구로, 포함기준에 만족될 경우 central telephone service에 전화를 걸어 3개 중 하나의 치료가 무작위 배정받는 방법으로 진행되었다.

2) 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가?

일차결과변수의 평가시기를 치료 24시간 후로 정하였다. 재관류율과 NIHSS점수의 변화를 보는 것으로 혈전용해제에 의한 즉각적인 효과과 안전성을 평가하는 것에 초점으로 두었기 때문이다. 추적관찰은 이차결과변수로써 치료 후 90일째에 뇌경색 크기의 변화와 functional outcome을 평가하였다.

3) 환자에 대한 추적관찰은 질병결과를 관찰하기에 충분히 긴가?

그룹간 환자수가 적지만 급성뇌졸중환자의 신경학적 장애평가는 통상적으로 90일째를 적용하므로 phase 2B 예비연구로써 무난하고 충분하다.

4) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석되었는가? (Intention-to-treat analysis)

그렇지 않다. 본 연구는 증상발생 6시간 이내의 환자가 2768명이었음에도 불구하고 포함기준이 매우 엄격하여 총 75명만이 연구대상이 되었다. 혈전용해치료의 금기기준 이외에도 CT 관류영상과 CT 혈관조영이 시행해야
했고 상기에 언급한 두 가지 조건이 충족되어야 했는데 이는 뇌경색 부위가 크면 재관류 효과가 적어 소위 ‘diffusion/perfusion mismatch’의 최적 소견을 갖춘 환자들만을 선별한 것이다. 따라서 per protocol analysis (연구계획서대로 분석)에 해당한다.

5) 이중맹검법이 시행되었는가?

환자만 맹검으로 시행한 연구이지만 open label이고 일차/이차결과변수를 분석하는 제3자는 맹검함으로써 왜곡되지 않도록 하였다.

6) 각군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?

영상, 신경학적 평가 측면에서 3군에서 동일하게 시행되었다.

7) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?

흡연, 당뇨는 tenecteplase군에서 유의하게 많았다. 특히 흡연에서 alteplase 치료를 받은 뇌졸중 흡연자가 뇌졸중 비흡연자보다 예후가 더 좋았다는 이율배반적인 보고가 있다.² 치료제가 다르지만 tenecteplase의 긍정적인 결과가 이러한 역설적 효과에 의한 것은 아닌가 하는 반문은 들 수 있다.

임상적 중요성

Alteplase는 공인된 유일한 혈전용해제이지만 재관류율이 낮고 뇌내출혈의 위험도 높은 한계를 가지고 있다. Tenecteplase는 유전자조작으로 변형된 돌연변이 조직플라스미노겐활성제로 alteplase보다 반감기가 길고 섬유소에 대한 특성이 높아 심근경색에서 이미 그 효과와 안전성이 입증되었다.³ 본 연구는 무작위연구방식으로 급성뇌경색 분야에서 tenecteplase의 우월성을 보여 주었다. 주목할 점은 time window를 3시간이 아닌 6시간 이내로 연장했다는 점에서 tenecteplase가 향후 급성뇌졸중 치료에 대체될 수 있는 가능성을 진일보로 제시한 연구라고 생각한다. 그러나 CT 관류영상 및 CT 혈관조영이 시행된 환자만을 골라 상기 두 가지 조건이 만족되는 경우에만 포함기준으로 정해 배제 환자가 많다 보니 너무 적은 규모를 초래하여 이것이 검정력의 확대를 초래했을 가능성을 배제할 수 없다. 더구나 단순 CT를 routine practice로 하고 있는 실제 임상과는 맞지 않아 본 연구 결과를 일반화 해석하기에는 아직 주의가 필요하다.

정리

75명의 급성뇌졸중 환자에서 표준용량의 alteplase군, 저용량, 고용량의 tenecteplase군으로 나누어 시행한 무작위연구 결과 tenecteplase는 alteplase보다 공동일차결과변수인 24시간 후의 재관류와 NIHSS 호전이 유의하게 높았다. 특히 tenecteplase 고용량이 tenecteplase 저용량이나 alteplase보다 재관류율이 더 높았고 호전 경과가 더 많았으며 출혈을 포함한 중대이상반응은 높지 않아 안전성에서도 우월함을 보였다. 이차결과변수인 90일째 outcome에서도 tenecteplase가 우위를 보였다. Teneteplase를 용량 별로 볼 때,90일째 excellent outcome
(mRS 0 or 1)은 고용량군 (0.25 mg/kg)이 alteplase군보다 많은 결과를 보였다(72% vs. 40%, P=0.02). 본 연구는 적은 환자로 구성된 phase 2B의 예비연구이지만 tenecteplase가 alteplase의 단점인 낮은 재관류율을 보완할 수 있는 대체 약물의 가능성을 보여주어 이를 확증하기 위해 phase 3의 연구결과를 기대해 볼 수 있다.

References

1. Parsons MW, Miteff F, Bateman GA, et al. Acute ischemic stroke: imaging-guided tenecteplase treatment in an extended time window. Neurology 2009;72:915-21.

2. Ovbiagele B, Saver JL. The smoking-thrombolysis paradox and acute ischemic stroke. Neurology 2005;65:293-5.

3. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Single bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomized trial. Lancet. 1999; 354: 716–722.