호모시스테인은 메치오닌 대사 과정 중 만들어지는 아미노산의 한 종류이다. 전향적 관찰연구, 환자-대조군 연구 및 메타분석 연구들에서 혈중 호모시스테인이 높을수록 관상동맥 질환과 뇌졸중을 포함한 심뇌혈관질환 발생 위험이 증가하는 것으로 보고되었다. 또한 비타민 [엽산(folic acid), 코발라민(Cobalamine; Vitamin B12), 피리독신(pyridoxine; Vitamin B6)] 투여가 혈중 호모시스테인을 효과적으로 낮추는 것으로 알려졌다. 그러나 혈중 호모시스테인의 상승과 뇌졸중을 포함한 심뇌혈관질환발생과의 인과 관계는 아직 불분명하다.

근거

대규모의 전향적 관찰연구^1,2 및환자-대조군 연구³ 들에서 혈중 호모시스테인이 높으면 용량 의존적으로 허혈성 뇌졸중 및 심뇌혈관질환의 위험이 증가하는 것으로 보고되었다. 또한 메타 분석에서도 유사한 결과가 보고되었는데^4,5, 혈중 호모시스테인 농도가 5μmol/L 증가하면 뇌졸중 발생 대응비(oddratio)가 1.59(95% CI, 1.2-1.96)로 유의하게 증가하는 것으로 보고되었다.⁴ 한편, 환자-대조군 연구들의 메타분석에서는 유의한 관련성을 보이지만 코호트 연구들의 메타분석에서는 유의하지 않았다는 결과도 보고된 바 있다.⁶ 허혈성 뇌졸중의 일차예방을 1차 유효성 평가변수로 호모시스테인 강하 치료효과를 평가한 무작위 임상연구는 아직 시행된 바 없다. 허혈성 뇌졸중 환자들을 대상으로 이차예방을 목적으로 저용량과 고용량의 비타민 투여를 비교한 연구에서는 전체 심뇌혈관질환의 발생에는 유의한 차이가 없었으며,⁷ 급성 심근경색 환자들을 대상으로 비타민과 위약 투여를 비교한 연구에서도 전체 심뇌혈관질환의 발생 및 뇌졸중 발생률에는 유의한 차이가 없었다.⁸ 또한 당뇨병 혹은 심뇌혈관질환의 과거력을 가진 환자들을 대상으로 한 연구에서 뇌졸중 발생은 유의하게 감소하였지만(RR=0.75; 95% CI, 0.59-0.97; p=0.03) 전체 심뇌혈관질환의 발생은 차이가 없었다.⁹ 특히 이 두 연구 모두에서 Vitamin B6를 투여 받은 환자들에서 심근경색(RR =1.17; 95% CI, 1.00-1.37; p=0.05)8 및 불안정성 협심증으로 인한 입원(RR=1.24; 95% CI, 1.04-1.49; p=0.02)9이 증가하는 경향을 보였다. 하지만 8개의 무작위 배정 임상 연구들을 메타분석한 결과, 엽산 투여는 뇌졸중 예방에 유의한 효과가 있었는데 (RR=0.82; 95% CI, 0.68-1.00; p=0.045) 특히 일차예방이 있어 효과가 더욱 뚜렷하였다. (RR=0.75; 95% CI,0.62-0.90; p=0.002) 그 외에 36개월 이상 장기 복용한 경우, 엽산강화 식이를 시행하지 않은 경우, 호모시스테인 수치가 치료 전에 비해 20% 이상 감소한 경우 등에서 엽산 투여는 뚜렷한 뇌졸중 예방효과를 보였다.¹⁰

1. Recommendations to meet current guidelines for daily intake of folate (400g/d), B6 (1.7g/d), and B12 (2.4g/d) by consumption of vegetables, fruits, legumes, meats, fish, and fortified grains and cereals (for nonpregnant, nonlactating individuals) may be useful in reducing the risk of stroke (ASA: LOE IV, GOR C). There are insufficient data to recommend a specific treatment approach that would reduce the risk of first stroke in patients with elevated homocysteine levels. In the interim, use of folic acid and B vitamins in patients with known elevated homocysteine levels may be useful given their safety and low cost (ASA: LOE IV, GOR C).

1. 일상적인 식이로 엽산 섭취가 부족한 경우에는 뇌졸중 일차예방을 위하여 엽산을 투여하여 혈중 호모시스테인 수치를 저하시키는 것을 고려할 수 있다. (GPP)

2. 심뇌혈관질환의 고위험군(예, 당뇨병, 관상동맥질환)에서 호모시스테인 강하를 위한Vitamin B6 투여는 허혈성 심장질환의 위험을 증가시킬 가능성이 있어 주의를 요한다. (근거수준IIa, 권고수준B)

1. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, Selhub J, D'Agostino RB, Wolf PA, Jacques PF, Wilson PW. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch Intern Med. 1999;159:1077-1080.

2. Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ, Ford ES, Kittner SJ. Total homocyst(e)ine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: Results from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Stroke. 1998;29:2473-2477.

3. Tanne D, Haim M, Goldbourt U, Boyko V, Doolman R, Adler Y, Brunner D, Behar S, Sela BA. Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease. Stroke. 2003;34:632-636.

4. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: Evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002;325:1202.

5. The Homocysteine Studies Collaboration Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: A meta-analysis. JAMA. 2002;288:2015-2022.

6. Ford ES, Smith SJ, Stroup DF, Steinberg KK, Mueller PW, Thacker SB. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: A systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case-control studies. Int J Epidemiol. 2002;31:59-70.

7. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:565-575.

8. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354:1578-1588.

9. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J, Jr. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006;354:1567-1577.

10. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: A meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876-1882.