우리나라의 병원기반 등록자료에 의하면 심장탓 색전성 뇌졸중은 전체 허혈뇌졸중의 약 20%에 달하는 것으로 알려져 있다. 허혈뇌졸중의 위험도를 평가하고 그 기전을 명확히 규명하는 일은 이차예방법을 세우는데 매우 중요하다. 심방세동은 심장탓 색전성 뇌졸중의 가장 흔한 위험인자로 나이가 들수록 유병률이 높아지는데 현재와 같은 고령화사회에서는 심방세동으로 인한 허혈뇌졸중의 발생 부담은 급격히 증가하고 있다. 심방세동으로 인한 허혈뇌졸중이나 일과성허혈발작이 발생한 경우 이차예방을 위한 항응고제 치료는 출혈부담이나 특별한 금기증이 없는한 필수적으로 고려되어야 한다. 항응고제는 전통적으로 와파린이나 헤파린을 사용해 왔으나 최근 효과와 안전성이 입증된 새로운 경구항응고제 (New oral anticoagulant, NOAC)가 개발, 승인되면서 심방세동 환자에서 경구항응고제의 사용이 급격히 증가하고 있다. 직접트롬빈억제제인 dabigatran과 직접 Xa 억제제인 rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 대표적인 약물이다. 특히 비판막성 심방세동환자에게 Dabigatran, rivaroxaban, apixaban 세가지 약물은임상에서 승인되어 사용중이고, edoxaban은FDA 승인대기 중이다. 2009년 심방세동환자에서 뇌졸중 이차예방 권고안은 새로운 항응고제에 대한 내용을 반영하지 못하고 있으므로 최근 추가된 이차예방 관련 세부분석과 메타분석연구들의 자료를 참고하여 새로운 개정사항을 제안하고자 한다.

근거

이번 권고안에서 가장 새로운 부분은 지속 또는 발작비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 특별한 금기가 없는 한 뇌졸중의 이차예방 목적으로 와파린 또는 새로운 경구 항응고제인 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반을 사용할 수 있다는 문구를 근거수준 Ia, 권고수준 A로 제시한 것이다. 뇌졸중이나 일과성뇌허혈이 있었던 환자만 대상으로 하였던European Atrial Fibrillation Trial (EAFT)에서¹1 와파린의 효과가 입증되었고, 추가적인 대규모 뇌졸중 이차예방에 대한 와파린의 임상시험은 없었으나, 뇌졸중일차예방(일부의 환자들은 이차예방에 해당)에 대한 와파린 임상시험을 합하여 메타분석한 결과에서²효과가 입증되었으므로 지속 또는 발작비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 특별한 금기가 없는 한 뇌졸중의 이차예방 목적으로 와파린을 사용하는 것에 대해 근거수준 Ia, 그리고 권고수준 A를부여하며 기존 권고안을 유지하였다. 와파린의 효과가 입증된 EAFT¹ 및 메타분석에서²INR 2.0-3.0을 기반으로 용량이 조절된 프로토콜을 사용하였으므로 와파린 사용시에는 INR 2.0-3.0 목표로 한 약물 농도조절이 권장된다는 문구를 근거수준 Ia, 그리고 권고수준 A로 제시하였다. 새로운 항응고제의 경우, 대규모 임상시험 및 세부분석에서^3-9와파린 대비 효과와 안전성이 동등하거나 우월함이 입증되었고, 각 임상연구의 이형성이 있지만 4개의메타분석에서도^10-13와파린 대비 효과와 안전성이 동등하거나 우월하였다. 뇌졸중 이차예방에 해당되는 환자만을 분석한 하위그룹 분석에서도^14-17와파린 대비 효과와 안전성이 전체 환자의 결과와 차이가 없었고, 이차예방에 대한 메타분석에서 와파린에 비해 뇌졸중 또는 전신색전증, 출혈뇌졸중, 그리고 주요 출혈부작용을 유의하게 감소시켰으므로,¹⁸지속 또는 발작비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 특별한 금기가 없는 한 뇌졸중의 이차예방 목적으로 와파린 또는 새로운 경구항응고제인 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반을 사용할 수 있다는 권고안에 근거수준 Ia를 부여하고, 권고수준 A를 부여하였다. 약물의 제시 순서는 대규모임상연구 발표 및 사용승인 순서를 고려하여 표기하였다. 단, 대체약물의 선택은 직접적 비교연구가 없으므로 GPP 수준으로 권고하였다.

새로운 항응고제의 무작위대조군비교임상시험은 신기능에 따른 용량조절을 시도하거나 중증의 신기능 손상의 경우 제외하는 기준을 두었다. 국내 식약처 허가기준은 약물마다 다른 기준을 제시하고 있는데 다비가트란에서는 크레아티닌청소율 30 mL/min 이하의 경우 금기, 리바록사반과 아픽사반에서는 중증의 신기능 손상시 약물용량 감량을 통한 신중한 투여를 권장하고 있다. 하지만, 기존 근거들이 신기능에 따른 무작위, 실험적 연구는 아니었고, 크레아티닌청소율 15 mL/min 이하의 환자에 대해서 리바록사반, 아픽사반 사용의 임상근거는 없는 상황으로 약물마다 서로 다른 근거를 제시하기보다는 중증의 신기능 이상에서는 새로운 항응고제 사용이 권장되지 않는다는 권고안으로 근거수준 III, 권고수준B를 제시하였다. 와파린 사용중 뇌졸중이 재발하는 환자에 대한 항혈전제치료에 대한 임상시험은 없으나 임상진료에서 자주 접하는 문제이므로 전문가 합의에 기반을 둔 권고안을 제시할 필요가 있다고 판단하였다.

기존지침에서 INR 상향 조정을 근거수준 IV, 권고수준 C로 제시한 바있고, 다른 가이드라인에서^19-21전문가 의견으로 새로운 경구항응고제를 고려할 수 있음이 제시되고 있으며, 뇌졸중임상연구센터에서 의뢰한 전문가의 합의에서도 같은 의견을 제시하여 근거수준 IV, 권고수준 C로 결정하였다. 또한, 뇌내출혈을 경험한 환자나 위험이 높은 환자만을 대상으로 한 임상시험은 없으나 임상시험, 메타분석, 그리고 이차예방 환자들만을 분석한 하위그룹 분석에서도 새로운 항응고제는 와파린 대비 출혈뇌졸중을 뚜렷하게 감소시켰다. 따라서 비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 출혈뇌졸중을 경험했거나 출혈뇌졸중의 위험이 높지만 항응고제 치료가 필요한 경우 새로운 경구항응고제를 고려할 수 있다는 내용을 근거수준 III, 권고수준 B로 제안하였다.

비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 항응고제를 투여할 수 없는 경우에 대한 지침도 수정하였다. 개정전 진료지침은 항응고제를 사용할 수 없는 심방세동환자에서 아스피린 사용을 근거수준 Ia, 권고수준 A로 권고하였는데 메타연구에서²²위약과 비교하여 항혈소판제의 예방효과가 입증되었으므로 아스피린을 항혈소판제로 변경하였다. ACITIV-A에서²³아스피린 단독 투여에 비해 아스피린과 클로피도그렐 병용요법 사용시 주요 혈관사건 발생의 상대위험도가 0.89이지만 절대위험도 감소는 0.8/년이고 반면에 주요 출혈에 대해 절대위험도증가가 0.7%/년이다.

주요 출혈과 주요 혈관사건 발생을 합쳐서 결과변수로 보면 상대위험도는 0.97로 이득이 있다고 판단하기 힘들다. 따라서 항혈소판제는 아스피린 단독 투여 또는 아스피린과 클로피도그렐 병용요법을 사용할 수 있으며, 출혈위험성과 허혈성혈관질환의 감소효과간의 균형을 고려하여 개별적으로 결정되어야할 것이다라는 내용을 근거수준 Ib, 권고수준 A로 제안하였다. 비판막성심방세동 환자의 이차예방을 위해서 기존 권고안에 들어있던 아스피린 용량선택 관련 권고사항은 근거수준이 낮고 임상진료에서의 활용가치가 낮아서 삭제하였다. 지금까지 대규모 임상시험과 세부분석, 메타분석에서 평가된 네가지 약물은 모두 와파린에 비해서 효과와 안전성 면에서 비열등성을 보였고, 특히, 출혈뇌졸중의 감소를 보였다. 이러한 결과에 기반하여 2012년 유럽의 가이드라인에서는¹⁹와파린 사용이 요구되나 와파린을 사용할 수 없을 때 (예: 치료농도 유지가 어려울 때, 부작용이 있을 때, 혈액검사가 어려울 때) 새로운 항응고제 중 하나를 고려할 수 있다라는 제안이 포함되었다. 단, 심한 신기능 감소가 있는 경우에는 고려대상이 되지않고, 신기능에 대한 평가도 처방 전후로 정기적으로 시행하도록 권고하였다. 2014년 미국의 AHA/ACC/HRS, AHA/ASA에서는 각각 심방세동 환자 치료가이드라인²⁰및 심인성색전증환자의 이차예방의 가이드라인을²¹새롭게 개정하였다. 고위험환자에서는 경구 항응고제 사용이 요구되고 선택 약물로는 와파린 뿐만 아니라 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반을 함께 올렸다. 특히, INR 유지가 어려운 경우에는 새로운 항응고제 사용을 우선적으로 고려하고 신기능검사에 대한 가이드라인, 만성 신질환환자 및 투석환자에서 새로운 항응고제 사용제한에 대한 권고안도 유럽과 비슷하게 제시하였다. 우리나라 뇌졸중임상연구센터에서도 2013년에 뇌졸중진료지침을 수정하여 발표한 바 있다.²⁴새로운 응고제에 관한 새로운 연구결과들을 기반으로 심방세동 환자 일차예방에서 항혈전치료의 선택약물로 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반의 이름을 올렸다. 특히 와파린의 대체제로 이들이 고려될 수 있다는 문구를 권고수준 A, 근거수준 Ib로 제시하였다. 한편, 신장기능에 따른 용량선택 및 사용제한에 대한 권고사항도 추가한 바 있다.

미국의 심방세동 환자에서 뇌졸중 이차예방 권고안²¹

- VKA therapy (I, A), apixaban (I, A), and dabigatran (I, B) are all indicated for the prevention of recurrent stroke in patients with nonvalvular AF, whether paroxysmal or permanent.

- The selection of an antithrombotic agent should be individualized on the basis of risk factors, cost, tolerability, patient preference, potential for drug interactions, and other clinical characteristics, including renal function and time in INR therapeutic range if the patient has been taking VKA therapy. Rivaroxaban is reasonable for the prevention of recurrent stroke in patients with nonvalvular AF.(IIa, B)

- The combination of oral anticoagulation (ie, warfarin or one of the newer agents) with antiplatelet therapy is not recommended for all patients after ischemic stroke or TIA but is reasonable in patients with clinically apparent CAD, particularly an acute coronary syndrome or stent placement.(IIb, C)

- For patients with ischemic stroke or TIA and AF who are unable to take oral anticoagulants, aspirin alone is recommended. (I, A) The addition of clopidogrel to aspirin therapy, compared with aspirin therapy alone, might be reasonable.(IIb, B)

- For most patients with a stroke or TIA in the setting of AF, it is reasonable to initiate oral anticoagulation within 14 days after the onset of neurological symptoms.(IIa, B) In the presence of high risk for hemorrhagic conversion (ie, large infarct, hemorrhagic transformation on initial imaging, uncontrolled hypertension, or hemorrhage tendency), it is reasonable to delay initiation of oral anticoagulation beyond 14 days.(IIa, B) The usefulness of closure of the left atrial appendage with the WATCHMAN device in patients with ischemic stroke or TIA and AF is uncertain.(IIb, B)

기존의 국내 권고사항 (2009)

1. 지속 또는 발작심방세동을 가진 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서, 특별한 금기가 없는 한 INR 2.0-3.0 목표의 와파린 치료가 권장된다. (근거수준 Ia, 권고수준 A)

2. 항응고제를 투여할 수 없다면, 아스피린을 투여할 수 있다. (근거수준 Ia, 권고수준 A)

3. 적절한 아스피린 용량으로는 하루 325 mg가 권장되나, 우리나라에서는 실제 처방 가능한 용량인 하루 300 mg을 고려할 수 있다. (근거수준 IV, 권고수준 GPP)

4. 적절한 항응고제 치료를 받던 심방세동 환자에서 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작이 재발한 경우, INR 2.5-3.5로 치료목표를 높이거나 항혈소판제 병용투여를 고려할 수 있다. (근거수준 IV, 권고수준 C)

개정된 국내의 권고사항

1. 지속 또는 발작비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 특별 한 금기가 없는 한 뇌졸중의 이차예방 목적으로 와파린 또는 새로운 경구항응고제인 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반을 사용할 수 있다. (근거수준 Ia, 권고수준 A) 약물의 선택은 환자의 임상특성 또는 약물상호작용에 따라 판단한다.(GPP)

2. 와파린 사용시에는 INR 2.0-3.0 목표로 약물농도 조절이 권장된다. (근거수준Ia, 권고수준A)

3. 새로운 경구항응고제 사용을 고려할 때 신기능을 평가해야 한다. 항응고제 치료가 필요한 비판막성심방세동 환자에서 중증의 신기능저하가 있는 경우 다비가트란, 리바록사반 및 아픽사반 사용은 권장되지 않는다. (근거수준 III, 권고수준 B)

4. 와파린 치료를 받던 심방세동 환자에서 심장성허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작이 재발한 경우, INR 치료목표를 높이거나, 항혈소판제를 추가, 혹은 새로운 경구항응고제 사용을 고려할 수 있다. (근거수준 IV, 권고 수준C)

5. 비판막성심방세동을 동반한 환자에서 두개내출혈을 경험했거나 두개내출혈의 위험이 높은 경우 이차예방으로 새로운 경구항응고제를 고려할 수 있다. (근거수준 III, 권고수준 B)

6. 비판막성심방세동을 동반한 허혈뇌졸중 또는 일과성허혈발작 환자에서 항응고제를 투여할 수 없다면, 항혈소판제치료가 고려되어야 한다. (근거수준 Ia, 권고수준 A) 항혈소판제는 아스피린 단독투여 또는 아스피린과 클로피도그렐 병용요법을 사용할 수 있으며, 출혈 위험성과 허혈성 혈관질환의 감소 효과 간의 균형을 고려하여 개별적으로 결정되어야 할 것이다. (근거수준 Ib, 권고수준 A)

1. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrialfibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European atrial fibrillation trial) study group. Lancet. 1993;342:1255-1262.

2. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrialfibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154:1449-1457.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

4. Hori M, Connolly SJ, Zhu J, Liu LS, Lau CP, Pais P, Xavier D, Kim SS, Omar R, Dans AL, Tan RS, Chen JH, Tanomsup S, Watanabe M, Koyanagi M, Ezekowitz MD, Reilly PA, Wallentin L, Yusuf S; RE-LY Investigators. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke. 2013;44:1891-6.

5. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M, Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen JH, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker GC, Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P, Kamensky G, Keltai M, Kim SS, Lau CP, Le Heuzey JY, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE, Piegas LS, Raev D, Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang SQ, Duffy CO, Themeles E, Yusuf S. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128:237-43.

6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:8838-91.

7. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O’Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806?817.

8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.

9. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Spinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

10. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110:453-60.

11. Dentali F, Riva N, Crowther M, Turpie AG, Lip GY, Ageno W. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation. 2012;126:2381-91.

12. Chatterjee S, Sardar P, Biondi-Zoccai G, Kumbhani DJ. New oral anticoagulants and the risk of intracranial hemorrhage: traditional and Bayesian meta-analysis and mixed treatment comparison of randomized trials of new oral anticoagulants in atrial fibrillation. JAMA Neurol. 2013;70:1486-90.

13. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized trials. Lancet. 2014;383:955-62.

14. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol. 2010;9:1157-1163.

15. Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A, Diener H-C, Donnan GA, Halperin JL, Mahaffey KW, Mas J-L, Massaro A, Norving B, Nessel CC, Paolini JF, Roine RO, Singer DE, Wong L, Califf RM, Fox KAA, Hacke W; ROCKET AF Steering Committee Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol. 2012;11:315?322.

16. Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, O'Donnell M, Hohnloser SH, Hankey GJ, Shestakovska O, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol. 2012;11:225-31

17. Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, Wojdyla DM, Granger CB, Wallentin L, Alings M, Goto S, Lewis BS, Rosenquist M, Hanna M, Mohan P, Alexander JH, Diener H-C; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol. 2012;11:503?511.

18. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012;43:3298-304.

19. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.

20. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC Jr, Cigarroa JE, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014 Apr 10.

21. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, Fang MC, Fisher M, Furie KL, Heck DV, Johnston SC, Kasner SE, Kittner SJ, Mitchell PH, Rich MW, Richardson D, Schwamm LH, Wilson JA; on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 May 1.

22. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.

23. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 May 14;360(20):2066-78.

24. Park JM, Hong KS, Han SW, Kim HY, Cho YJ, Kang K, et al. Focused Update on Primary Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation in Korean Clinical Practice Guidelines for Stroke. Korean J Stroke. 2012;14:106-115.