배경
항혈소판제인 실로스타졸은 위약과 비교해서 뇌졸중의 재발을 예방하는데 효과적이다. CPSP2연구는 첫째, 뇌졸중의 예방에 있어서 실로스타졸이 아스피린보다 비열등함을 증명하고자 하였고, 둘째, 뇌경색(심인성색전증 제외)환자에서 실로스타졸과 아스피린의 효과와 안전성을 평가하고자 하였다.

요약
일본의 278개 센터에서 뇌경색 환자를 선정하여 무작위로 실로스타졸 100mg 하루 2회 또는 아스피린 1mg 하루 1회로 최소 1년에서 최대 5년간 복용하도록 하였다. 일차결과변수는 뇌졸중(뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈)의 발생이었다. 미리 결정된 비열등성의 한계점은 상대위험도(hazard ratio) 1.3에 대해 상위 95% 신뢰구간 이내였다. 2003년 12월부터 2006년 10월까지 총 2757명의 환자들이 무작위 배정에 포함되었고, 이들 중 실로스타졸군 1337명, 아스피린군 1335명이 분석에 포함되었다. 평균추적기간 29개월 동안, 일차결과 변수는 실로스타졸군에서 아스피린군에 비해 유의하게 적게 발생하였다 (82건 대 119건; 연당 2.76% 대 3.71%; 상대위험도 0.743, 95% 신뢰구간 0.564-0.981; p=0.357). 출혈 (뇌줄혈, 뇌지주막하출혈, 입원이 필요한 출혈)의 발생은 실로스타졸군에서 유의하게 덜 발생하였다 (23건 대 57건; 연당 0.77% 대 1.78%; 상대위험도 0.458, 95% 신뢰구간 0.296-0.711; p=0.0004). 하지만 두통, 설사, 가슴두근거림, 어지러움, 빈맥은 실로스타졸군에서 더 흔하였다.

과학적 타당성
1) 치료에 대한 환자 배정은 무작위적인가?
환자들은 double-dummy 방법에 의해 무작위적으로 배정되었다. Randomization table은 SAS프로그램에 의해 생성되었다. 나이, 성별, 연구 기관에 대해 stratification하는 dynamic balancing method를 사용하여 random allocation을 하였다. 연구 기간 동안 모든 환자와 연구자, 스폰서 등은 treatment allocation을 알 수 없었다.

2) 환자에 대한 추적관찰은 충분히 완전한가?
분석에 포함된 환자들 중 실로스타졸군의 34%, 아스피린군의 25%가 치료 기간 중 연구 약물을 중단하였다. 중단 이유는 약물 부작용, 동의 철회, 연구자와 관련된 문제였다. 따라서 충분한 추적관찰이 이루어졌다고 보기는 어렵겠다.

3) 환자에 대한 추적관찰은 질병결과를 관찰하기에 충분히 긴가?
이 연구의 방법 중 통계에 대한 기술을 보면, 분석에 필요한 환자수와 연구기간은 아스피린에 대한 실로스타졸의 비열등성을 확인하기 위해 필요한 event의 수를 바탕으로 정했다. 아스피린에 대한 실로스타졸의 상대위험도의 상위 95%신뢰구간이 1.33 이하라면 실로스타졸이 아스피린보다 열등하지 않다는 가정하에, 검정력 80%으로 한다면 총 385건의 event가 필요하다. 연간 뇌졸중 발생율을 5%로 가정한다면, 2600명의 환자가 필요한 것으로 추정되고 4년간의 등록기간과 5년간의 연구 기간이 필요한 것으로 계산했다. 결과에서 평균 follow-up기간은 29개월 (표준편차 16개월, 범위 1-59개월)로 언급되고 있다. 비교적 방법에서 계획했던 대로 충분한 관찰기간 동안 연구를 진행한 것으로 생각한다.

4) 환자는 모두 애초에 무작위 배정된 군에 따라 분석되었는가? (Intention to treat analysis)
Intention to treatment 분석을 시행하지 않았다. 무작위배정된 2757명 중 동의철회 등의 이유로 약을 받지 않은 환자 41명과 ineligible하다고 판단된 44명의 환자를 제외한 2672명의 환자들이 분석에 포함되었다.

5) 이중 맹검법이 시행되었는가?
이중 맹검법이 시행되었다.

6) 각군은 시험의 대상이 되는 치료법 외에는 모든 측면에서 동일하게 취급되었는가?
Table 2와 결과에서 언급된 바와 같이 아스피린 투여군에서 치료기간 동안 antihypertensive drug과 lipid-lowering drug을 통계적으로 유의하게 더 많은 환자에서 투여하였다. 하지만 두 군 모두 평균 혈압은 잘 조절되었다.

7) 각군은 임상시험의 시작단계에서 유사하였는가?
Table 1 과 결과에서 언급된 바와 같이 demographic and clinical 특징은 양군에서 유사했다.

치료 효과의 임상적인 중요성
NNT (number needed to treat)를 구하면 다음과 같다.