아연(zinc)은 중추신경계에서 신경전달물질, signaling molecule, 효소 및 전사인자의 조절인자로서 다양한 역할을 수행한다. 세포 내 zinc의 과다는 뇌경색을 포함한 다양한 뇌질환에서 뇌세포의 손상을 초래하나, 적당한 정도는 오히려 뇌세포에 도움이 된다. 이전 임상 및 동물 실험 연구결과에 의하면 NSAIDs 계열의 약물들이 뇌허혈로부터 뇌세포를 보호할 수 있다고 알려져 왔다. 이러한 NSAIDs의 신경보호효과는 cyclooxygenases (COXs) 저해를 통한 항염증작용에 의한 것뿐 아니라 세포 내 zinc의 상승을 통한 전처리 효과에 의한 것일 가능성이 있다. 국내 연구진에 의해 수행된 본 연구에서는 뇌경색 동물모델을 이용하여 이를 입증하고자 하였다. 

동물모델에는 Sprague-Dawley rat을 이용한 90분 transient MCA occlusion model을 이용하였다. Indomethacin은 3mg/kg/day의 용량으로 복강 내로 총 28일간 투여하였다. 그 결과 세포 내와 시냅스의 zinc 농도가 뇌세포의 사멸을 유발하지 않을 정도로 적당하게 증가하였다. 또한, 세포 내 zinc 항상성 관련 및 신경보호 단백질이 발현되어 허혈성 손상에 대한 뇌의 저항성 증가되고, 신경학적 예후가 향상되었다. 반면, indomethacin 주입 직후에 zinc-chelator인 N,N,N’,N’-tetra (2-picolyl) ethylenediamine (TPEN; 15mg/kg/day)를 주입한 경우에는 indomethacin의 이러한 효과가 모두 사라졌다.  

본 연구는 indomethacin 전처치가 세포 내 zinc 가용성의 변화를 통해 뇌경색 후 허혈 내성을 유도하는 것을 보여주었다. 이 연구 결과는 indomethacin을 포함한 NSAIDs 계열 약물들이 세포 내 zinc 조절을 통하여 뇌경색, 알츠하이머병, 뇌전증 등 신경학적 질환의 치료에 임상적 적용 가능성을 보여준 점에 의의가 있다고 할 수 있겠다.
 

Indomethacin preconditioning induces ischemic tolerance by modifying zinc availability in the brain
Lee JY, Oh SB, Hwang JJ, Suh N, Jo DG, Kim JS, Koh JY
Neurobiol Dis. 2015 Jan 3. pii: S0969-9961(14)00390-8. doi: 10.1016/j.nbd.2014.12.019. [Epub ahead of print]