Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Redulction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack

2013년 발표된 CHANCE 임상 시험은 TIA 및 경미한 뇌경색 환자에서 증상 발생 24시간 이내에 시작된 aspirin 및 clopidogrel의 병합 치료가 aspirin 단독 치료에 비하여 뇌졸중 위험을 더 감소시킨다는 점을 보고하였다. [Wang Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:11-19] 그러나 clopidogrel은 간에서 cytochrome p450 (CYP) isoenzyme을 통하여 활성화된 대사물로 전환된 후 항혈소판 효과를 나타낸다. 그리고 CYP2C19 유전자 (OMIM 124020)의 유전자 다형성(polymorphism)이 있는 환자는 clopidogrel에 반응이 적다는 점이 알려져 있다. CYP2C19의 기능 저하 유전자 조합(loss-of-function allele)인 *2 및 *3이 임상적으로도 clopidogrel의 효능에 영향을 미치는지 여러 연구가 시도된 바 있으나, 아직 결론이 나지 않았다. 또한 아시아 환자를 대상으로 한 연구는 거의 없다. 이러한 배경에서, 저자들은 CHANCE 임상 연구의 연구 설계 단계에서부터 유전학 연구를 준비하였고, 그 결과를 보고하였다.

이 연구에는 CHANCE 임상 시험에 참여한 114개 센터 가운데 73개가 포함되어 총 3010명의 환자 시료를 분석하였다. CYP2C19의 3개 SNP을 조사하였고, 이는 CYP2C19*2, CYP2C19*3 및 CYP2C19*17 이었다. 환자들은 다음과 같이 분류되었다. Poor metabolizer (*2/*2, *2/*3 or *3/*3), intermediate metabolizer (*1/*2 혹은 *1/*3), extensive metabolizer (*2, *3 및 *17이 없는 경우), ultra-metabolizer (*17을 갖고 있는 경우), unknown metabolizer (*17과 함께 *2나 *3를 갖고 있는 경우). 또한, 1개 이상의 loss-of-function 유전자좌(*2 혹은 *3)를 갖고 있는 경우에는 loss-of-function 유전자좌 보유자로 분류하였고, 1개 이상의 gain-of-function 유전자좌(*17)를 갖고 있는 경우에는 gain-of-function 유전자좌 보유자로 분류하였다.

분석이 가능한 2933명 중, 1726명(58.8%)이 CYP2C19 loss-of-function 보유자이었다. 이 환자군과 그렇지 않은 환자군 사이에 기본적인 특성은 유사하였다. 유전학 하위 연구에 포함된 환자 가운데, 90일 이내의 뇌졸중은 clopidogrel-aspirin 병합 치료군에서 8.3% 그리고 aspirin 단독 치료군에서 11.4% 발생하였다. (HR, 0.71; 95% CI, 0.56 - 0.90). 그런데 clopdigorel-aspirin 병합 치료군이 aspirin 단독 치료군에 비하여 월등히 뇌졸중 발생 위험도를 감소시키는 효과는, loss-of-function 유전자좌 보유자 여부에 따라 달라졌다.
Loss-of-function 유전자좌를 갖고 있지 않은 환자군에서는 뇌졸중 발생률이 병합 치료군 6.7%이며 aspirin 단독군 12.4% (HR 0.51; 95% CI 0.35 - 0.75) 이었으나, loss-of-function 유전자좌 보유자 환자군에서는 병합치료군 9.4%, aspirin 단독군 10.8% (HR 0.93; 95% CI, 0.69 - 1.26) 이었다. 이와 상응하는 결과가 전체 composite event에서도 확인되었다.



이 연구 결과, 경미한 뇌경색 및 TIA 환자군에서 clopidogrel와 aspirin 병합 요법이 aspirin 단독 투여에 비하여 뇌졸중 발생 위험성을 감소시키는 효과는, CYP2C19의 loss-of-function 유전자좌를 보유하지 않는 환자에서만 나타남을 알 수 있었다.

Wang Y, et al. JAMA. 2016;316:70-78.

DOI: 10.1001/jama.2016.8662