DNA 하이드록시 메틸화 (Hydroxymethylation)의 유도에 의한 뇌졸중 후 뇌 보호 효과.

배경 및 목적
후성유전학은 신경병리에서 중요한 역할을 한다. 본 연구에서 최근 뇌에서 풍부하게 발견되는 것으로 알려진, 후생유적학적 변형 인자인 5-hydroxymethylcytosine (5hmC)가 국소 허혈성 손상 후 나타나는 유전체 및 병리적 기전에 미치는 역할을 평가하였다.

방법
젊고 노령 된 수컷 및 암컷 마우스에 일과성 중뇌동맥 폐색을 가한 후 경색 주변 영역을 다양한 재관류 시점에서 분석 하였다. 중뇌동맥 폐색 2일 전에, 5hmC의 레벨을 억제하기 위하여 5hmC 생성 효소인 TET (ten-eleven translocase)의 이소형에 대한 짧은 간섭 RNA를 대뇌 부위에 주사 하였다. 아스코르베이트를 재관류 5 분, 30 분 또는 2 시간에 복강 내 주사 하였다. 운동기능은 로타로드 및 빔워크 테스트로 평가하였다.

결과
국소 허혈에 의해 5hmC의 형성을 촉진하는 TET의 활성이 빠르게 유도되었으며, 허혈성 피질의 경색 주변 영역에서 TET3 이소형의 발현이 우선적으로 증가되었다. 5hmC의 레벨은 TET3 의존적으로 증가하였고, TET3의 억제는 항산화 방어 및 DNA 수복에 관여하는 신경 보호 유전자의 뇌경색 후 발현을 광범위하게 감소시켰다. TET3의 발현을 억제시킨 성체 수컷 및 암컷 마우스에서 국소적 뇌경색 후 뇌손상이 더 증가되었다. 이는 뇌졸중에 대한 내인성 보호 기전에 관여하는 TET3 와 5hmC의 역할을 입증한다. 국소 허혈 후 아스코르베이트 처리는 경색 주변 영역에서 TET3 활성 및 5hmC 증가를 향상시켰다. 아스코르베이트에 의한 TET3 활성화는 남녀 모두의 젊고 노령 된 마우스에서 허혈성 손상에 대해 강력한 보호를 제공 하였다. 또한, 아스코르베이트 처리는 수컷 및 암컷 마우스 모두에서 운동 기능 회복을 개선시켰다.

결론
종합적으로, 이들 결과는 새로운 뇌졸중 치료 표적으로서 TET3 및 5hmC의 가능성을 나타낸다.







Stroke. 2019;50:2513-2521. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.025665
Induction of DNA Hydroxymethylation Protects the Brain After Stroke.