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제  목    :    Fingolimod의 ischemic white matter damage 예방효과
작성자 관리자
등록일 2018년 01월 03일 09시 50분 06초 조회 1,753

Fingolimod의 ischemic white matter damage 예방효과

white matter damage 는 cerebral small vessel disease의 주요 신경병리학적 현상이며, 혈관성치매의 중요한 원인 중 하나이다. 본 연구에서는 white matter damage이후 demyelination에 microglial activation이 일부 관여한다는 것을 근거로, relapsing-remitting multiple sclerosis 의 치료제로 승인받은 Fingolimod(FTY720)가 chronic hypoperfusion model에서 white matter damage를 줄이고, 그 기전에 관여하는 microglial polarization에 영향을 주며, 이는 STAT3 pathway를 통한다는 것을 실험했다.

Cerebral chronic hypoperfusion mouse model은 내부직경 0.18mm의 microcoil을 이용해서 양쪽 carotid artery stenosis를 유도해 만들었다. Fingolimod는 model 유도당일부터, 3일 또는 10일 또는 30일까지 투여했다. Mice는 3일 또는 10일 또는 30일째에 희생하여 뇌 조직을 얻었다. working memory는 eight-arm maze의 방법으로 모델유도 30일후에 평가했다. White matter의 histological change를 평가하기 위해 Luxol fast blue staining 을 시행했고, White matter lesion은 optic tract, internal capsule, caudoputamen의 fiber bundles, corpus callosum, anterior commissure의 5군데에서 확인했다. 또한 myelin associated glycoprotein, myelin basic proteinemd을 포함한 biomarker들을 immunohistochemistry, western blot analysis로 확인했다. 또한 랑비에 결절의 disorganization정도를 측정했으며, 전자현미경을 이용해서 corpus callosum의 myelinated axon thickness 와 axon diameter의 비율 (g-ratio)을 구했다. Fingolimod가 microglial polarization에 미치는 영향과 STAT3 inhibitor를 사용했을 때의 차이를 세포 단계에서 실험했으며, 관련 protein을 western blot analysis로 확인했다.

Chronic hypoperfusion mice는 cognitive dysfunction이 관찰되었으며, 일부 기능은 Fingolimod를 투여했을 때 호전되었다. Corpus callosum의 demyelination, 랑비에 결절의 disorganization이 관찰되었고, Fingolimod를 투여했을 때 white matter의 histological damage 가 완화되었다. cerebral hypoperfusion은 microglial activation, 관련된 proinflammatory cytokines의 생성, M1 phenotype방향으로 microglial polarization의 유도 등을 일으켰다. Fingolimod는 microglia-mediated neuroinflammation을 개선시키고, microglia를 M2 polarization으로 유도해서 oligodendrocytogenesis를 촉진했다. Fingolimod의 microglial M2 polarization은 세포단계에서 STAT3 pathway의 inhibitor를 투여했을 때 억제되었다.

Cerebral small vessel disease의 대표적인 현상 중 하나인 white matter change에 대한 치료방법은 아직 없다. 이 연구는 Fingolimod가 chronic cerebral hypoperfusion에서 potential therapeutic drug이 될 수도 있음을 제시하고 있다.

Fingolimod Protects Against Ischemic White Matter Damage by Modulating Microglia Toward M2 Polarization via STAT3 Pathway.
2017;48: 3336-3346


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